近日，南方科技大学理学院讲席教授张绪穆团队联合中山大学医学院教授郭德银团队等广东省多家科研院校在研发抗新冠病毒口服小分子候选药物方面取得进展，相关研究成果在Science子刊Science Translational Medicine上发表，题目为“The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has preclinical efficacy against parental SARS-CoV-2 and variants ”。

研究团队在前期研究中发现瑞德西韦代谢产物GS-441524具有很强的抗新冠病毒活性，但其口服生物利用度差，必须经注射途径给药不利于药物的普及前期治疗干预。为快速研发新型抗新冠口服药物，团队通过成酯前药策略改善口服生物利用度和理化性质获得一系列活性前药（图1）。

图1 通过成酯前药策略改善口服生物利用度和理化性质获得一系列活性前药

通过新冠病毒安全型复制子和活病毒培养系统测试，发现候选化合物ATV006等化合物在细胞内对新冠病毒展示出良好的抗病毒效果，其对Delta和Omicron株的EC50分别达到了0.349 µM 和 0.106 µM，明显优于已经临床使用的瑞德西韦（图2）。

图2 ATV006，瑞德西韦和GS-441524在细胞水平针对多种新冠病毒突变株的抗病毒效果

ATV006具有良好的口服药代性质，在大鼠中口服25 mg/kg半衰期为1.2小时，最高血药浓度8.2 µM，生物利用度为81.5%。在食蟹猴中口服10 mg/kg半衰期为4.08小时，最高血药浓度为3.71 µM，生物利用度为30%，具有良好的口服成药性。小鼠和大鼠药物组织分布分析发现，包括GS-441524，单磷酸和三磷酸形式的药物活性成分均在肺部有较高浓度的分布，提示了ATV006对主要靶向呼吸系统的新冠病毒感染的有效性。

研究团队在三种新冠病毒小鼠感染模型，包括Ad5-hACE2，KI-hACE2 和K18-hACE2中评估了ATV006的预防和治疗的效果，结果显示ATV006可以在小鼠模型中有效抑制肺部病毒复制以及缓解肺部病理损伤，并且预防用药能够阻止小鼠死亡（图3）。

图3 口服ATV006可以在小鼠模型中抑制病毒在小鼠肺部的复制以及缓解肺部病理损伤，并且阻止小鼠死亡

ATV006合成工艺简单，在GS-441524的基础上通过3步简单转化得到，对比瑞德西韦中复杂的手性磷酰胺结构，分子复杂度和合成成本降低。该分子具有良好的水溶性和理化性质，其结构简单易于大规模生产，降低了制备的成本。目前团队针对这一系列的化合物还在进一步的研发中。

该工作是广东省多所大学和科研院所密切合作的结果，南方科技大学前沿与交叉科学研究院研究副教授李迎君、博士后周启璠，中山大学医学院博士后曹流、杨斯迪，南科大坪山生物医药研究院新药研发主任李官官，广州医科大学孙静为论文共同第一作者。我校讲席教授张绪穆、研究副教授李迎君，中山大学医学院教授郭德银以及广州医科大学教授赵金存为共同通讯作者。项目的合作单位还包括南科大第二附属医院（深圳市第三人民医院）、广州海关技术中心、广东省疾控中心、广东省实验动物监测所。该研究得到了深圳市科创委“抗疫专项”、国家自然科学基金新冠专项和科技部公共安全风险防控与应急技术装备专项、广东省防控新型冠状病毒感染科技攻关应急专项等项目的支持。

 

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abm7621 

 

供稿：理学院

通讯员：陶红旗

主图：丘妍