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理学院李闯创课题组连续发布三篇文章报道多个高难度天然产物首次全合成

近日,南方科技大学化学系教授李闯创课题组在国际顶级化学期刊Journal of the American Chemical Society(简称JACS)上,连续发表三篇Communication论文,报道了多个高难度天然产物在世界范围内的首次全合成,其关键策略均为独特的[5+2]环加成反应。

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 天然产物全合成一直是有机化学和药物化学的重要发展领域,也是世界化学界抢占的制高点之一。一方面,天然产物全合成研究极大推动了新反应、新方法、新策略、新理论的发展;另一方面,化学家通过全合成可以获取自然界中含量极低的活性天然产物及其类似物,为药物化学、化学生物学等研究提供物质基础。此外,天然产物全合成是衡量一个国家合成化学发展水平的主要标志,对于培养有机合成与药物研究创新人才具有深远的战略意义。天然产物及其衍生物一直以来都是创新药物的主要来源,也是生物医学研究的重要工具分子。目前,近乎60%的临床应用药物都直接或间接来源于天然产物,如抗癌药物紫杉醇,免疫抑制剂雷帕霉素,心脏病药物地高辛,抗疟药物青蒿素等。李闯创教授课题组一直致力于活性天然产物全合成,发展了独特的[5+2]反应,近期工作如下:

1. [5+2]新突破:首次全合成生物碱DaNB

天然产物Daphnillonin B(DaNB),是从虎皮楠科植物Daphniphyllum longeracemosa的叶子和嫩枝中分离出来的虎皮楠生物碱,具有新颖的[7-6-5-7-5-5]-六环骨架结构,含有两个七元中环的并环结构、独特的[4.3.1]桥环骨架(图1)。该分子含有8个手性中心,其中包括两个季碳中心,因此该分子具有很大的合成挑战性。由于DaNB从天然产物中提取的量非常有限,这极大地限制了它的进一步的抗肿瘤活性研究。所以亟待开发DaNB的高效全合成方法。李闯创教授团队以廉价易得的邻甲酚为起始原料,成功实现了(±)-和 (–)-DaNB的首次全合成。其关键策略包括:温和的[5+2]环加成反应、Pauson–Khand 反应、仿生的Wagner-Meerwein重排反应。这一工作为Calyciphylline A类和Daphnicyclidin类生物碱的全合成提供了新策略与借鉴,同时为Calyciphylline A类生物碱到Daphnicyclidin类生物碱的生源转化提供了新思路,并对后续的抗肿瘤活性研究提供了重要的物质基础。

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图1. Daphnillonin B的首次全合成。图片来源:JACS

南科大化学系高级研究学者邹云彭和南科大2020级硕士研究生赖正林为该论文的共同第一作者,研究助理张萌卫、南科大博士研究生彭建钊和研究助理宁帅对该论文也做出了重要贡献。李闯创为本论文的唯一通讯作者,南科大为论文第一单位。

2. [5+2]新征程:首次全合成生物碱Daphgraciline

天然产物Daphgraciline是Yuzurine类型生物碱家族的代表性分子之一,该分子于1980年由Yamamura课题组首次从Daphniphyllum gracile Gage的树皮中分离得到,它含有一个空间上拥挤的[6-7-5-5-6]五环骨架,同时还具有一个独特的氮杂[4.3.1]桥环环系,一个罕见的含有半缩酮的螺环结构,以及两个共轭的四取代双键,还具有多个手性中心,包括2个相邻的全碳季碳中心(图2)。因此,天然产物Daphgraciline的全合成极具挑战性。李闯创教授课题组采用课题组首创的、特色鲜明的新型[5+2]环加成等反应为关键策略,实现了虎皮楠Yuzurine类生物碱Daphgraciline的首次全合成。该合成工作为今后合成其它Yuzurine类型虎皮楠生物碱打下了坚实的基础。

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图2. Daphgraciline的首次全合成。图片来源:JACS

南科大2017级博士研究生李立轩和研究副教授闵龙为该论文的共同第一作者,南科大2020级硕士研究生姚天冰、南科大2019级本科生季舒啸、高级研究学者乔创和研究助理田沛霖也做出了重要贡献。李闯创为本论文的通讯作者。

3. [5+2]新篇章:首次全合成甾体Bufogargarizins

甾体Bufogargarizins A和B,是暨南大学叶文才教授课题组,于2010年从中华大蟾蜍的毒液中分离、鉴定的类固醇天然分子。从结构上来看,Bufogargarizins A和B分别具有独特的[7-5-6-5]和[5-7-6-5]四环核心骨架结构(图3),这也是从蟾蜍源甾体中首次发现的具有重排A/B环系的天然分子。此外,Bufogargarizins A和B具有很高的氧化态,含有10个手性中(其中3个季碳中心)。这些结构特点表明Bufogargarizins A和B的全合成极具挑战性。然而,Bufogargarizins A和B的自然来源比较匮乏,尚无全合成报道,因而限制了它们广泛的生物活性研究。李闯创教授团队首次利用VECP [5+2]反应高效构建了[7-5-6-5]四环骨架,并通过一系列的官能团转化,完成了Bufogargarizin A 的首次不对称全合成。同时,通过新颖的retro aldol/跨环aldol串联反应,实现[7-5-6-5]环系到[5-7-6-5]环系的重组转化,进而完成了Bufogargarizin B 的首次不对称全合成。该研究成果可以为今后合成其它具有类似特征的甾体类天然产物提供重要的借鉴,为进一步的生物学研究打下了坚实的基础,也为后继开展创新药物的进一步药物化学研究奠定了基础。

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图3. Bufogargarizins A和B的首次全合成。图片来源:JACS

南科大2019级博士研究生钟李平为该论文的第一作者,南科大2022级硕士研究生冯锐和2019级硕士研究生王晶晶对该论文也做出了重要贡献。李闯创为本论文的唯一通讯作者,南科大为论文第一单位。

值得一提的是,李闯创教授课题组首创的新型[5+2]反应具有独特性、普适性、实用性(Acc. Chem. Res. 2020, 53,703),以该反应作为关键策略,此前已成功应用于多个挑战性极高的活性天然产物全合成中,比如:具有双环[4.4.1]桥环体系的甾体Cyclocitrinol的首次全合成(JACS,2018, 140, 5365)、具有高张力桥头双键的二倍半萜Cerorubenic acid-III的首次全合成(JACS,2019, 141, 2872)、具有[5.3.1]桥环体系的明星二萜分子Vinigrol的最短全合成(JACS,2019, 141, 15773)。

以上研究均得到了国家杰出青年基金、深圳湾实验室、深圳格拉布斯研究院的支持。

 

 

论文链接:

1、 https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c03755 

2、https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c09548 

3、https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c13494