近日，南方科技大学化学系讲席教授刘心元团队在烷基胺的立体汇聚式N-烷基化领域取得重要进展。研究成果以“铜催化烷基胺的立体汇聚式N-烷基化反应（Enantioconvergent Cu-catalyzed N-alkylation of aliphatic amines）”为题，发表在《自然》（Nature）杂志上。

手性烷基胺广泛存在于天然产物、药物分子和农药分子中，高效构建手性烷基胺得到了学术界和工业界的广泛关注。Hofmann N-烷基化反应可以直接将廉价易得的工业胺合成更具价值的胺，是一种常用的高效合成高附加值胺的方法。虽然Hofmann N-烷基化反应已经发展了100多年，但手性过渡金属催化立体汇聚式N-烷基化反应的策略尚未报道。其反应挑战在于：（a）烷基胺和氨的强路易斯碱性能导致过渡金属催化剂中毒;（b）烷基胺和氨在碱性条件下极易发生非立体选择性的SN2取代机制的N-烷基化反应; （c）反应产物容易发生过度烷基化反应; （d）烷基胺和氨的弱酸性导致其在金属催化模式下极难去质子化。

南方科技大学刘心元团队在自由基不对称催化领域中发展了“铜/手性阴离子催化剂为新型单电子转移催化剂”的策略，利用手性阴离子配体调控金属铜的氧化还原电势，引发卤代烷产生烷基自由基，然后通过多种手性诱导模式实现烷基自由基物种的对映选择性控制，为自由基不对称催化反应提供了一种新策略（J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 17319（perspective）; Nat. Chem. 2019, 11, 1158;Nat. Catal., 2020, 3, 401; Nat. Catal., 2020, 3, 539; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 15413;Nat. Chem. 2022, 14, 949;Nat. Chem. 2023, 15, 395;Nat. Synth. 2023, DOI: 10.1038/s44160-023-00252-3等）。在这些工作的基础上，刘心元团队设想能否设计一种对过渡金属具有较强螯合能力的可精细调控的手性多齿阴离子配体，在解决烷基胺毒化金属铜问题的同时，克服SN2背景反应的影响。在此基础上，通过课题组多种手性诱导催化模式，实现了烷基胺的立体汇聚式 N-烷基化反应。基于上述设想，刘心元团队报道了铜/手性三齿阴离子配体催化烷基胺的立体汇聚式N-烷基化反应。该方法可以在温和的条件下将各种工业原料胺，含胺药物分子甚至氨直接一步转化为非天然手性α-氨基酸衍生物，具有优秀的对映选择性和官能团耐受性。该反应实用性强：手性配体可以百克级大量合成且无需纯化，可以将复杂药物分子拼接合成孪药等。机理研究表明：外消旋α-羰基烷基氯代烃通过分子内卤素转移产生潜手性自由基物种实现消旋化，然后产生手性CuIII物种，最后烷基胺作为亲核试剂通过外球机制进攻CuIII物种实现最终转化（图）。鉴于反应经历了球外机制的反应机理，因此胺源可无需去质子化直接进攻手性CuIII物种，同时解决了烷基胺去质子化困难及立体选择性控制问题；手性多齿阴离子配体的强螯合作用，是解决过渡金属催化剂毒化问题的关键所在。

该研究解决了烷基胺N-烷基化反应长期存在的金属毒化、过度烷基化等问题，为合成各类手性胺提供了一种有效的合成工具。

铜催化烷基胺的立体汇聚式 N-烷基化反应

此研究工作南方科技大学为唯一通讯单位，刘心元为唯一通讯作者，董哲教授参与讨论和修改文章。陈继君、方家恒和杜炫毅为共同第一作者，研究团队成员顾强帅、李忠良、张甲勇、卞鋆倩、王福利、栾程、刘伟龙、刘吉人、董晓阳等人也为本文发表做出重要贡献。以上研究得到了国家自然科学基金项目、科技部项目、广东省广创团队、深圳市科创委和南科大等经费资助和大力支持。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05950-8