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科学大讲堂 | 北京大学陈兴教授讲述解密糖基化的化学方法

2020年10月15日下午,北京大学化学与分子工程学院陈兴教授来访我校,做客理学院第036期科学大讲堂,在图书馆111报告厅为我校师生带来精彩讲座,讲座的主题是“解密糖基化的化学方法"。此次讲座由理学院化学系系主任、讲席教授郑智平主持。


嘉宾简介

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陈兴教授


陈兴,北京大学化学与分子工程学院教授、院长。陈兴教授2002年本科毕业于清华大学化学系,2007年获加州大学伯克利分校化学博士,随后在哈佛大学医学院从事博士后研究。2010年加入北京大学化学学院,2016年晋升为北京大学长聘正教授,2014年获国家杰出青年科学基金,入选教育部2018年度长江学者特聘教授。曾获中国化学会-英国皇家化学会青年化学奖,美国化学会David Gin New Investigator Award、国际糖复合物组织Young Glycoscientist Award等。目前的研究兴趣集中于化学糖生物学和生物纳米技术。


讲座详情

报告中,陈兴教授介绍了其课题组近年来在糖生物学领域取得的一系列进展,尤其是利用化学工具阐明糖基化的生物学功能,以及其在体内的标记与可视化。


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讲座现场


糖在人体体内扮演着重要角色,在脊椎动物中,糖除了作为能量物质之外,半数以上的蛋白质有糖基化存在。细胞中的聚糖提供了丰富的生命信息,如信号传导,介导胚胎发育等等。因此,开发能够分析聚糖结构和动态变化的工具具有重要价值,而化学生物学为这类工具的开发提供了重要手段。针对传统糖生物学在糖的标记和成像中所面临的瓶颈,陈兴教授课题组提出了几种不同的策略。


首先,通过代谢聚糖标记策略,他们实现了对一系列不同组织中聚糖的标记。这种策略即使化学标记的单糖(如叠氮或炔基标记的唾液酸)通过自然代谢的途径掺入聚糖,随后通过“点击反应”(如叠氮与炔烃的反应)即可实现对聚糖的荧光成像或富集。目前,借助唾液酸的代谢途径,他们已成功将这种方法应用于心脏、肿瘤以及大脑中聚糖的成像,实现了对活体系统中聚糖分子的可视化。


要进一步了解聚糖分子的细节结构,则需要提升成像的分辨率。为了突破光学衍射极限的限制,陈兴教授课题组结合膨胀显微镜(Expansion Microscopy, ExM)技术,开发了一套针对聚糖分子的超高分辨成像方法。不仅如此,该方法还可以拓展到其他生物分子,成为生物分子高超分辨成像的通用方法。这一方法通过对生物分子进行代谢标记(如叠氮和炔基),依靠“点击反应”将生物分子与链霉亲和素连接,随后通过各向同性的溶胀实现对成像信号的放大。这种策略适用范围广,能成功将膨胀显微镜的检测对象从蛋白质和核酸拓展到糖类、脂质甚至小分子,且所需试剂易得。利用这一策略,陈兴教授课题组已成功标记了O-GlcNAc修饰的核孔蛋白,海拉细胞和神经突触表面的唾液酸以及内质网、线粒体和高尔基体等具膜亚细胞结构中的磷脂双分子层等不同的生物分子,这种通用方法在生物组织的高分辨成像中也具有良好的潜力。


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陈兴教授在讲解


此外,陈兴教授课题组还对细胞内的糖基化修饰进行了一系列研究。以O-GlcNAc修饰为例,通过与蛋白质组学结合,他们研究了O-GlcNAc修饰与蛋白质稳定性的关系,从中确定了糖基化后较稳定的蛋白,并选择了Box C/D snoRNP作为目标蛋白进行研究。为了探究特定位点糖基化修饰对蛋白功能的影响,他们利用自然化学连接(native chemistry ligation, NCL)的方法得到了仅在两个指定位点糖基化修饰的蛋白片段,并通过生化实验揭示了目标蛋白CC-PBM结构域中一个位点的O-GlcNAc修饰能够抑制其蛋白复合体的相分离,从而抑制其功能的执行。


最后,陈兴教授介绍了合成糖蛋白的一种新方法,即利用病原体效应蛋白糖基转移酶对真核细胞中的蛋白进行修饰。利用军团菌SetA效应蛋白底物特异性低的特点,他们实现了对目标蛋白底物的非天然糖基化修饰,随后通过“点击化学”即可对目标蛋白的糖基化进行荧光标记或富集。


陈兴教授课题组近年来开发的一系列化学工具和策略为糖基化的动态标记和可视化、糖基化为蛋白性质及功能的研究提供了有力手段。


互动环节

讲座后,现场互动热烈。有老师提到,整个工作聚焦糖基化,但又跨度非常大,从生物正交标记到糖蛋白质组学,从糖蛋白质化学合成到糖的超高分辨成像,为如何做好交叉科学研究树立了标杆,希望陈兴老师就交叉学科研究提一些建议。为此,陈兴老师表示,交叉学科研究需要不停地更新自己的视野,既可以围绕主题来发展各类方法,也可以发展某类方法来解决各类问题,但共同点就是做有特色的研究,围绕主题尽量拓展研究的视野和角度。


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现场交流


不少同学也就研究的细节展开了细致而深入的讨论,有的问到糖基化的位点的鉴定,有的问到糖基化与糖化的区别,有的问到糖基转移酶的改进和特异性,有的问到相分离与糖基化的因果关系等等,现场气氛热烈。


讲座最后,郑智平教授为陈兴教授颁发科学大讲堂荣誉证书,化学系参会教授与嘉宾共同合影留念,讲座圆满结束。


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合影



图文:王珮 赵佳琪

审核:王杰