2019年3月7日，南方科技大学生物系副教授姬生健课题组在著名国际期刊《Nucleic Acids Research》（《核酸研究》）在线发表了题为“The m6A reader YTHDF1 regulates axon guidance through translational control of Robo3.1 expression”的论文。研究成果揭示了m6A修饰在调控神经元轴突导向这一神经发育关键过程中起着重要作用。

 

腺苷酸N6位置上的甲基化（m6A）修饰是mRNA 内部最普遍的一种动态修饰，它是在转录后水平上以调节mRNA的剪切、转运、翻译及降解等方式调控蛋白的表达，进而调控动植物的多种生物进程。迄今的研究表明，在神经系统中，m6A修饰对于神经元分化和产生、轴突伸长（姬生健课题组的研究发现，Yu et al., Nucleic Acids Research, 2018）、突触发育、学习和记忆等方面有着重要的作用。但m6A修饰是否参与调控神经元轴突导向这一神经发育和环路构建过程中的重要进程尚且未知。

轴突导向因子受体Robo3在调控轴突导向过程中发挥着重要作用。Robo3有两个选择性剪接体，Robo3.1和Robo3.2；它们分别在连合神经元穿越脊髓底板前和后的轴突中特异表达，从而分别控制轴突穿越底板。姬生健在美国工作期间参与的研究表明，Robo3.2可以在穿越后的轴突中局部翻译并受无义介导的RNA衰减（NMD）通路的调控（Colak, Ji et al., Cell）。

姬生健课题组接着对Robo3.1在连合神经元的穿越前轴突内高表达而在穿越后突触内消失这一现象进行了深入的机制研究。课题组首次发现Robo3.1蛋白质的半衰期非常短，其蛋白水平的维持需要持续性的翻译。接着，课题组发现Robo3.1的mRNA被m6A修饰，并可以和m6A阅读器蛋白YTHDF1结合。小鼠的体外和体内实验研究表明，Robo3.1的翻译受YTHDF1调控，从而控制连合神经元的轴突导向。

本论文以南科大为第一单位，由姬生健课题组完成，南科大-港科大联培博士生庄梦茹为论文第一作者，南科大2015级本科生李欣蓓为第二作者，姬生健为通讯作者。该项研究得到深圳市和南科大相关经费、广东省自然科学基金、深圳市科创委基础研究学科布局项目等支持。

Nucleic Acids Research由英国牛津大学出版社出版，每年除了Database和Web Server各1期专刊外，其余22期均是关于核酸生物学的基础研究。Nucleic Acids Research最新影响因子为11.561，是中科院生物大类一区期刊，也是“生命科学与基础医学全球科研机构产出评价指数 (Productivity Index, PI)，简称 π 指数”源期刊之一。

 

科研小贴士：

轴突导向（又称“轴突引导”，英：Axon guidance）指神经元发出轴突，在正确的位置形成突触的过程，是神经发育的一个分野。

脊髓底板：神经管的两侧壁由于套层中成神经细胞和成胶质细胞的增生而迅速增厚，腹侧部增厚形成左右两个基板（basal plate），背侧部增厚形成左右两个翼板（alar plate）。神经管的顶壁和底壁都薄而窄，分别形成顶板（roof plate）和底板（floor plate）。

 

姬生健课题组

对话姬生健：

问：您的研究方向是神经生物学，而RNA修饰属于生物化学与分子生物学，请问这两个方向是怎么联系起来的？

答：我从在美国约翰·霍普金斯大学医学院、康奈尔大学医学院做研究至今，主要研究领域就是发育神经生物学。近年来的主要研究方向是探索信使核糖核酸（mRNA）的各种转录后调控机制在神经发育过程中的作用。之前主要集中在神经元轴突中mRNA的局部翻译，现在我的课题组除了继续这个方向以外，另外的一个研究重点是mRNA的m6A修饰调控神经发育的机制。因此我除了是（发育）神经生物学研究人员，也可以同时说是RNA研究人员。

在学术活动中，我除了参加神经科学领域的学术会议以外，也受邀参加RNA研究领域会议并做报告。我们的研究除了发表在神经生物学和综合性期刊如Neuron、Journal of Neuroscience、Cell等，发育生物学期刊如Development、Developmental Biology等以外，也在Nucleic Acids Research这一核酸生物化学研究的著名老牌期刊上发表。

 

问：课题组去年和今年发表的两篇文章中，您实验室的本科生都表现出优秀的科研能力，您可以谈谈本科生培养吗？

答：两篇论文的第一作者分别为2016级南科大-港大联培博士生余君，2017级南科大-港科大联培博士生庄梦茹。这两位同学工作非常努力，都在博士生二年级时就发表了高水平的论文，说明我们课题组在学生培养方面取得了一定成效。

      此外，实验室的本科生在两项工作中也做出了重要贡献，2018年的论文中2014级本科生陈梦娴是并列第一作者；刚发表的这篇论文中2015级本科生李欣蓓是第二作者，2014级本科生朱君达是第三作者。这些同学表现都十分优秀，在完成自己学业的同时，也踏踏实实地认真参与科研项目。他们下一步也将会有很好的发展，分别被约翰·霍普金斯大学医学院、港科大、美国冷泉港实验室-Stony Brook大学联合博士生项目等PhD项目录取。

 

问：您有什么建议给刚进入实验室的本科生们呢？

答：本科生参与科研首先是要以保证学业为前提；其次是要花时间、沉下心来做实验。对于实验室的优秀本科生，我也会花很多时间去指导，每周他们也会参加课题小组meeting，与我进行面对面的交流。我对本科生的建议是一定要脚踏实地，最好能持续性地在一个实验室工作，这样无论在技术知识掌握上、还是课题连贯性上都比较好，也容易较快出成果。

论文链接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkz157/5370517

 

供稿：生物系
采访：学生新闻社 尹子宜