近日，南方科技大学理学院化学系教授李闯创课题组通过21步高效简洁地完成了著名抗癌天然药物紫杉醇的不对称全合成，这是目前为止国际上最短的紫杉醇全合成路线。该成果以“紫杉醇的不对称全合成（Asymmetric Total Synthesis of Taxol）”为题，发表在《美国化学会杂志》（Journal of the American Chemical Society）上。

紫杉醇（Taxol）是目前市场上最优秀的天然抗肿瘤药物之一，被认为人类未来20年内最有效的抗癌药物之一，目前是全球销量第一的植物抗癌药：每年销售额约为330亿元，其国际医药市场需求巨大。然而，紫杉醇原料匮乏，目前主要通过植物提取分离、然后采用半合成的方法来获得，因而该药品的价格昂贵。紫杉醇药物通过作用于微管蛋白抑制肿瘤细胞有丝分裂，已经成为卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌等肿瘤的一线治疗药物。目前，紫杉醇药物也存在一些缺点：例如，毒副作用大（比如全身酸痛、四肢末端麻木、脱发等），耐药性癌细胞出现，生物利用度过低，难溶于水，目前只能注射给药、不能口服等。前人对紫杉醇进行了许多有益的结构改造，主要对其母核进行官能团的修饰，有一定的局限性。因此，需要发展结构修饰的新策略，以便发现更加优秀的紫杉醇类药物分子。

从结构上来看，紫杉醇具有高度氧化的、复杂的[6-8-6]桥环体系和11个手性中心（包括多个季碳中心），被化学界公认为是有机合成历史上最具挑战性的天然产物分子之一。全世界范围内有40多个研究小组曾从事紫杉醇全合成研究工作，实属罕见，合成竞争也非常激烈，但真正能完成全合成的课题组寥寥无几。从1994年到2020年期间，国际顶尖的合成化学家包括Nicolaou、Holton、Danishefsky、Wender、Mukaiyama、Kuwajima、Baran等课题组相续报道了紫杉醇的全合成，全部来自于美国与日本。这些杰出的研究在天然产物合成史上具有里程碑式的意义。值得一提的是，最近的一例全合成是由美国Scripps研究所的著名化学家Baran教授团队于2020年完成。Baran教授经过13年的合成之旅，通过24步完成了紫杉醇的全合成（图1），把紫杉醇的合成推向了一个新的高度。然而，在这些已报道的紫杉醇全合成路线中，存在着步骤较长或总收率较低等问题，亟需研究出一种更加简洁高效的全合成方法，使其能够快速多样性构建紫杉醇类化合物库，以便为后续的活性研究提供物质基础，以发现新一代高效低毒的紫杉醇类药物，解决紫杉醇类药物耐药性、选择性不好、理化性质不佳等问题。

图1. 李闯创团队的紫杉醇全合成，以及与Baran团队的全合成对比

李闯创团队一直致力于具有高张力桥环体系的天然产物全合成研究。该团队前后历经8年，发展了新的合成策略，于近期完成了紫杉醇的不对称全合成。研究团队经过巧妙的底物设计，采用二碘化钐介导的频哪醇偶联反应为关键策略，首次在分子的底部成功关上合成挑战性很大的八元环。研究团队通过21步，实现紫杉醇的高效不对称全合成，这也是目前为止国际上最短的紫杉醇全合成路线。此外，该研究还发展了光照条件下仿生的单线态氧气的烯反应构建C4-C20环外双键与C5-羟基，还发明了一锅法C2-位苯甲酸酯合成/引入C13位侧链的串联反应。这些新发展的反应，极大地提高了合成的效率。该全合成采用汇聚式的多样性合成策略，所有的中间体都是新的化合物，为开发更优秀的紫杉烷类抗肿瘤药物提供了物质基础，为开发高效低毒的抗癌药物提供了新的机遇。

南方科技大学与澳门大学联培博士毕业生胡亚剑为第一作者，南科大化学系硕士研究生顾辰辰、研究助理王新峰为论文的共同第一作者，化学系研究副教授闵龙也作出重要的贡献，李闯创为论文的唯一通讯作者。南科大是论文唯一单位。此项研究得到了国家基金委面上项目的支持。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.1c09637

供稿：化学系

通讯员：吴笑弟

主图：丘妍