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理学院李闯创课题组在桥环化合物的合成取得新进展

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      近日,南方科技大学理学院化学系教授李闯创课题组在国际知名期刊Nature Communications发表研究论文,首次报道了Type II(3+2)环加成反应,可以高效简洁地构建具有合成挑战性的桥环[m.n.2]体系,并且以此反应为关键策略,实现了具有治疗糖尿病活性的天然产物nakafuran-8的首次不对称全合成,对该反应的区域选择性、化学选择性和非对映选择性问题也进行了理论计算研究。


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图1.天然中存在的桥环化合物


桥环化合物广泛存在于天然之中(图1),通常具有重要的生理活性,例如著名的抗癌药物紫杉醇(Taxol)、抗疟疾药物青蒿素等。因此,桥环化合物在有机化学和药物化学中占有非常重要的地位,一直受到国内外科学家的广泛关注。课题组一直致力于桥环体系高效构建的方法学研究和复杂桥环天然产物的全合成研究。例如(图2),首次建立了Type II [5+2]反应(Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 11051;Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 1745),以该反应为关键策略,完成了若干具有桥环体系的天然产物全合成,包括具有挑战性的cyclocitrinol与cerorubenic acid-III 的首次全合成、以及高难度明星分子vinigrol的高效不对称全合成(J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 5365;J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 2872;J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 15773.)。目前,Type II [5+2]反应已经成为 [m.n.1] 桥环环系构建的重要方法与策略(Acc. Chem. Res., 2020, 53, 703.)。但是,当前文献中对于具有合成挑战性的 [m.n.2] 桥环环系的直接构建并没有高效与通用的策略,有待研究发展。


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图2:Type II [5+2]反应以及在桥环天然产物合成中的应用


课题组首次提出了Type II(3+2)环加成反应(图3),将可以实现[m.n.2] 桥环环系的高效合成。课题组经过一系列的反应条件筛选,得到了最佳条件后,对底物进行了拓展,高效合成了一系列 [m.n.2] 桥环体系产物,包括8元、9元等极具合成挑战性的中环体系,该反应一步生成了多个化学键与多个环系,并且立体选择性的生成多个手性中心,包括全碳的季碳中心。接着利用Type II (3+2)环加成反应为关键反应,完成了具有治疗糖尿病活性的天然产物nakafuran-8的首次不对称合成。此外,课题组和美国加州大学教授K. N. Houk课题组合作,通过密度泛函理论在ωB97X-D/6-311+G(d,p),CPCM(DCE) 级别水平上研究了反应的区域选择性、化学选择性和非对映选择性问题,从理论上对反应的机理和选择性进行了阐述。该Type II (3+2)反应的首次建立,为桥环体系的高效合成提供了又一种重要的新方法与新策略,将推动具有桥环体系的新药研发。相关成果以“Facile generation of bridged medium-sized polycyclic systems by rhodium-catalysed intramolecular (3+2) dipolar cycloadditions”为题,发表在Nature Communications上。


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图3. Type II(3+2)反应和天然产物nakafuran-8的首次不对称全合成


南方科技大学化学系高级研究学者侯宝龙、硕士研究生吕娜和博士研究生王永强为论文的共同第一作者,李闯创和加州大学教授K. N. Houk为论文的共同通讯作者。南科大是论文第一单位。此项研究得到了国家基金委面上项目、深圳市科创委项目和中组部特支计划领军人才项目的支持。


论文链接:

https://www.nature.com/articles/s41467-021-25513-7



供稿:化学系

通讯员:吴笑弟

主图:丘妍