旧岁已展千重锦，新春再进百尺杆。新春伊始，南方科技大学化学系教授李闯创课题组获得重要科研成果。课题组利用首次发现的Type II [5+2]环加成反应作为关键反应，完成了合成难度非常大的、活性二倍半萜类天然产物Cerorubenic acid-III，这是国际上的首次全合成。这一项目历时2年，成果于2019年春节期间在线发表于国际顶尖化学期刊《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society，简称JACS）上。

李闯创和课题组在实验室

李闯创课题组的博士研究生刘鑫（南科大与澳门大学联合培养）和我校前沿与交叉科学研究院研究助理教授刘君羊是论文的共同第一作者，博士研究生吴建磊与研究助理黄国成等对论文也做出了重要贡献。化学系副教授钟龙华和本科生梁荣完成了计算化学部分的重要工作。李闯创为本论文的唯一通讯作者，南方科技大学为第一通讯单位。

Cerorubenic acid-III是一种具有新型四环[8.4.1.0.0]十五烷骨架的二倍半萜类天然产物，由日本科学家Naya课题组于1983年首次从红蜡蚧虫Ceroplastes rubens Maskell的分泌物中分离得到。研究表明，该化合物在昆虫交流中起着重要的作用。

然而，由于天然来源的Cerorubenic acid-III非常稀缺，导致进一步的生物活性研究受到阻碍，因此开发Cerorubenic acid-III及其类似物的有效合成方法需求十分迫切。结构上，Cerorubenic acid-III包含空间紧凑的6/3/7/6四环骨架，具有独特的双环[4.4.1]桥环体系和乙烯基环丙烷片段，特别是在C6-C7处含有高度环张力的桥头双键，该双键在空气中不稳定，易发生环氧化，加大了合成分子的难度。此外，该分子还具有七个连续的手性中心，包括环丙烷上的全碳季碳手性中心。因此，如何立体选择性、区域选择性、以及高对映选择性的构建该分子的复杂多环体系，具有很大的合成挑战性。此前的研究表明，该天然产物在酸性或者碱性的条件下都不稳定，给其全合成增加了很大难度。由于其独特的生物活性和复杂新颖的化学结构特点，使得Cerorubenic acid-III一直备受合成及药物化学家的关注。

世界著名合成化学家Leo Paquette教授小组历经了10多年的潜心研究，尝试了多种合成策略来构建该分子的四环骨架，取得了较好的研究进展，发表了一系列研究进展文章。但是，该分子的全合成目前还没有报道。因此，Cerorubenic acid-III活性天然产物的“首次全合成”在该研究领域无疑具有十分重要的意义。

李闯创课题组还开发了一条高效简洁的合成新策略，由廉价易得的手性原料出发，利用课题组先前首次发现的Type II [5+2]环加成反应高效简洁的合成含有高张力桥头双键（anti-Bredt烯烃）的[4.4.1]桥环体系；利用钠萘实现了8-氧杂双环[3.2.1]辛烯的化学选择性还原；通过跨环环化策略构建了乙烯基环丙烷部分，并保持所需的立体化学；总共19步完成了该分子的首次全合成。该研究工作近期发表于J. Am. Chem. Soc. 2019, ASAP。以上研究所应用的合成方法还可以扩展到其他Cerorubenic酸及其类似物的不对称合成，为进一步的生物学研究打下了坚实的基础，也为后继开展拥有自主知识产权的创新药物的进一步药物化学研究奠定了基础。

据悉，天然产物及其衍生物一直以来都是创新药物的主要来源，也是生物医学研究的重要工具分子。目前有近乎60%的临床应用药物都直接或间接来源于天然产物。但天然产物来源十分有限，很难满足各种研究的需要。因此，开展活性天然产物的全合成研究，对我国中药现代化的深入开展至关重要。

李闯创课题组一直致力于创新性合成方法的开发以及复杂活性天然产物的全合成研究，围绕有机合成化学中的基础性科学问题，积极探索和发展原创性的方法学，进行复杂活性天然产物分子的首次全合成。课题组以生物活性天然产物合成为中心，以药物研发为导向，充分发展和应用现代有机合成新策略及新技术，快速、高效以及多样性地构建天然产物库，从中发现新的药物分子或先导化合物。

活性天然产物的“首次全合成”，不仅是一个国家合成化学综合实力的主要标志之一，而且是开展具有自主知识产权的药物研发的物质基础。青蒿素的研发便是最成功的例子之一。

 

此项研究得到了国家基金委优秀青年基金、广东省百千万工程领军人才计划、深圳市科创委、南科大等经费支持。

原文链接：https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/10.1021/jacs.8b12647

 

科学小贴士：

手性中心：连有4个不同原子或基团（包括未成键的电子对）的四面体原子即为手性中心，又称不对称中心（asymmetric center），常以*号标出。

桥环体系：当一个分子中有两个环，而且这两个环共享一个碳原子时，这种体系称为螺环。更典型的情况是两个环共享两个碳原子，这两个碳原子称为桥头碳。这两个桥头碳原子之间可以有三种不同路径，这类桥环体系（或称双环体系）就是通过列出这些路径的长度来命名的。

 

供稿：化学系